Опухоль сертоли лейдига

Зппп

Заболеваемость и эпидемиология

На долю неэпителиальных злокачественных опухолей яичников приходится ∼10% всех опухолей яичников. Герминативные опухоли (ГО), как правило, диагностируются в первые 20 лет жизни, при этом стромальные опухоли полового тяжа (СОПТ) чаще встречаются у зрелых женщин (средний возраст пациентов, у которых обнаруживается гранулезоклеточная опухоль, составляет 50 лет, 90% опухолей ювенильного типа встречаются у девушек препубертатного возраста, при этом опухоли из клеток Сертоли-Лейдига преимущественно выявляются у женщин в возрасте до 40 лет). Ежегодные скорректированные показатели заболеваемости составляют 3,7/1 000 000 и 2,1/1 000 000 женщин соответственно для ГО и СОПТ.

Опухоли стромы полового тяжа

В эту группу входят новообразования, состоящие из нескольких элементов герминогенных опухолей, один или более из которых не представляют собой

В таком случае диагноз семиномы неправомерен, даже если опухоль преимущественно представлена этим компонентом.

Смешанные опухоли встречаются в 69% случаев.

Самые распространенные комбинации: тератома и эмбриональный рак; семинома и эмбриональный рак; тератома, эмбриональный рак, опухоль желтого мешка; эмбриональный рак, тератома, хориокарцинома; эмбриональный рак, тератома, семинома; тератома и семинома. Несмотря на то что семинома с клетками синцитиотрофобласта смешанная опухоль, она классифицируется как вариант семиномы из-за сходного течения и терапии.

Поверхность смешанных герминогенных опухолей часто пестрая с очагами некроза и кровоизлияния. Микроскопически опухоль представлена различными участками. Часто опухоль желточного мешка граничит с очагами эмбрионального рака.

Опухоль сертоли лейдига

Полиэмбриома — одна из форм смешанных опухолей, которая содержит мелкие эмбриональные тельца. Тельца состоят из кубических или призматических эмбриональных стромальных клеток, иногда располагающихся в несколько рядов, клеток эмбрионального рака, вентрального и дорсального компонентов желточного мешка, формирующих желточный пузырек и амниотическое пространство.

Эмбриональные тельца окружены миксоматозной хорошо васкуляризованной тканью, что также характерно для опухолей желточного мешка. В некоторых случаях амниотический эпителий имеет признаки плоскоклеточной или кишечной дифференцировки, а в зоне мешка — гепатоидной.

В смешанных герминогенных опухолях можно обнаружить не полностью сформировавшиеся эмбриональные тельца. Диффузная эмбриома представлена полями эмбрионального рака и опухоли желточного мешка.

Опухоли стромы полового тяжа составляют 4% новообразований яичка. В эту группу входят опухоль из клеток Лейдига, клеток Сертоли, гранулезных клеток, стромальные смешанные и переходные варианты. Многие авторы к этой же группе опухолей относят гиперпластические или гамартомные поражения яичка при адреногенитальном синдроме.

Опухоль из клеток Лейдига составляет 1-3% тестикулярных опухолей. Клинически данная опухоль может сопровождаться гинекомастией у 30% пациентов, может быть повышен уровень эстрогенов и эстрадиола в сыворотке. Около 10% лейдигом представлены злокачественными формами.

Критериями злокачественности считаются размер более 5 см, клеточная атипия, митозы (более 3 в 10 полях зрения), некроз и сосудистая инвазия. Злокачественные лейдигомы нечувствительны к лучевой и химиотерапии, и многие пациенты умирают от метастазов.

Большинство опухолей имеет вид желтых, коричневых или желто-бурых узлов солидного строения, часто с очагами некроза и кровоизлияния. Диаметр опухоли варьирует от 2 до 5 см, но может быть более 10 см. Распространение за пределы яичка наблюдается приблизительно в 10% случаев.

Описано несколько микроскопических вариантов роста опухоли: солидный, трабекулярный, псевдожелезистый, компактными гнездами. Часто разные варианты сочетаются в одной опухоли. Изредка выявляются микрокистозные участки, что придает сходство с опухолями желточного мешка. Также могут встречаться участки веретеновидного строения.

Гнезда опухолевых клеток обычно отделены от окружающей ткани яичка отечной или фиброзированной стромой. Опухолевые клетки имеют полигональную форму, обильную эозинофильную цитоплазму, круглые ядра разного размера, заметное центрально расположенное ядрышко (рис. 4.31).

Рис. 4.31. Доброкачественная опухоль из клеток Лейдига. Опухолевые клетки полигональной формы с обильной эозинофильной цитоплазмой, круглым ядром и заметным центрально расположенным ядрышком. Окраска гематоксилином и эозином. х400

В цитоплазме опухолевых клеток у пациентов постпубертатного возраста можно обнаружить липофусцин, придающий буро-коричневую окраску. Примерно в 40% случаев выявляются мелкие красные кристаллы Reinke. Скопления клеток с обилием липидов в цитоплазме формируют участки, напоминающие сетчатую зону коры надпочечника, в некоторых случаях в опухолях могут быть клетки с оптически пустой цитоплазмой (рис. 4 32).

Рис. 4.32. Доброкачественная опухоль из клеток Лейдига. Клетки с обильным содержанием липидов в цитоплазме, напоминающие сетчатую зону коры надпочечников. Окраска гематоксилином и эозином. х400

mpo_4.31.jpg

Часто в качестве компонента опухоли из клеток Лейдига присутствуют жировые клетки, могут выявляться кальцинаты и оссификаты. Митозы нехарактерны, наличие более 3 в 10 полях зрения — признак злокачественности.

При иммуногистохимическом (ИГХ) исследовании в подавляющем большинстве опухолей выявляется ингибин-а, кальретинин, Melan-A. В 67% лейдигом экспрессируется CD99, р53 выявляется редко и может быть признаком злокачественности процесса. Редко опухоли из клеток Лейдига окрашиваются плацентарной щелочной фосфатазой (PLAP). Большинство клеток опухоли экспрессирует виментин, но возможна и экспрессия цитокератинов

Опухоль необходимо дифференцировать с очаговой гиперплазией клеток Лейдига, наблюдающейся у пациентов с повышенным уровнем гонадотропинов. в т. ч. и человеческий хорионический гонадотропин (hCG). Часто гиперплазия клеток Лейдига наблюдается на фоне атрофии яичка: нормальное количество клеток при снижении объема яичка.

Нередко гиперплазия клеток Лейдига сопровождает адреногенитальный синдром и синдром Нельсона. От опухоли из клеток Лейдига гиперпластические состояния отличает преимущественно двустороннее поражение, отсутствие кристаллов Reinke, выраженный фиброз. Гиперпластические состояния хорошо отвечают на лечение.

Опухоль из клеток Сертоли отличается от лейдигомы отсутствием кристаллов Reinke, более выраженной кальцификацией, более выраженным отеком стромы, нейтрофильной инфильтрацией. При ИГХ-исследовании в опухоли из клеток Сертоли отмечается фокальная экспрессия Melan-A и CD10.

Составляет менее 1 % всех тестикулярных новообразований, большинство опухолей спорадические, но бывают и связанные с генетическими синдромами. Макроскопически опухоль представлена солидным желтовато белым или бурым узлом обычно более 4 см в диаметре, иногда с кистозными изменениями.

При микроскопическом исследовании выявляются сформированные протоковые структуры. Могут быть солидные, трабекулярные структуры и гнезда или отдельные клетки, строма обычно фиброзированная или отечная (рис. 4.33 и 4.34).

Рис. 4.33. Опухоль из клеток Сертоли. Клетки формируют трубочки, расположенные в отечной строме. Окраска гематоксилином и эозином. х200

Рис. 4.34. Опухоль из клеток Сертоли. Гнезда светлых клеток в фиброзированной строме. Окраска гематоксилином и эозином. х200Цитоплазма опухолевых клеток, как правило, скудная и светлая. Прозрачность цитоплазмы обусловлена скоплением липидов. Выраженная ее вакуолизация может создавать впечатление микрокистозного строения.

Ядра круглой или овальной формы, преимущественно мономорфные. Злокачественный вариант составляет около 10% всех опухолей из клеток Сертоли, на сегодня в литературе описано менее 50 случаев. Морфологические признаки злокачественности включают размер опухоли более 5 см, выраженную клеточную атипию, плеоморфизм клеток, инвазивный рост, некрозы, более 5 митозов на 10 полей зрения, уровень пролиферативной активности по MIB-1 более 30%.

При 14ГХ-исследовании 30-90% опухолей из клеток Сертоли экспрессируют ингибин-а. 60-80% — цитокератин. 90-100% — виментин, 30-64% — S-100, 70-82% — хромогранин. 45% — синаптофизин; большинство опухолей не содержат эпителиальный мембранный антиген (ЕМА). Отмечена фокальная экспрессия Melan-A и CD10.

Опухоль из клеток Сертоли необходимо дифференцировать с семиномой с тубулярным компонентом. При нечувствительности к андрогенам могут развиваться гамартомные узлы в яичке, представленные компактно расположенными протоками, выстланными клетками Сертоли.

Отличить их от истинной опухоли помогают клетки Лейдига, всегда присутствующие в таких узлах. При дифференциальном диагнозе с лейдигомой стоит ориентироваться на отсутствие кристаллов Reinke и наличие протоковых структур.

Макроскопически опухоль представлена узлами солидного строения от желтого до бурого цвета, микроскопически — тяжами или полями пустых протоков и скоплением клеток Сертоли в плотной коллагенизированной строме. Ядра варьируют от крупных с хорошо выраженными ядрышками до мелких с конденсированным хроматином. Цитоплазма бледная, иногда вакуолизированная.

Протоковый компонент может быть оценен как трабекулярный рак, но большинство первичных карцином яичка сочетается с тератомой. Присутствие вакуолизированных клеток может навести на мысль об аденоматоидной опухоли, но в отличие от опухолей из клеток Сертоли они не экспрессируют ингибин и дают выраженную реакцию с ЕМА.

Опухоль сертоли лейдига

Крупноклеточная опухоль из клеток Сертоли с кальцинатами считается одним из проявлений синдрома Карно. Макроскопически опухоль представлена узлом от желтого до коричневого цвета, может быть многоочаговой, в 40% случаев — билатеральная. При разрезе из опухоли «сыпется песок» — мелкие кальцинаты.

Микроскопически выявляются гнезда и тяжи клеток с обильной эозинофильной цитоплазмой в отечной или коллагенизированной строме с выра женной нейтрофильной инфильтрацией; кальцификация или оссификация стромы наблюдаются в 50% случаев. Ядра опухолевых клеток округлой формы с хорошо выраженными ядрышками, митозы редки (рис. 4.35).

Рис. 4.35. Крупноклеточная опухоль из клеток Сертоли. Кальцинаты в опухоли. Окраска гематоксилином и эозином. х200

Опухоль может озлокачествляться. К признакам злокачественности относят диаметр поражения более 4 см, внеяичковую локализацию опухоли, очаги некроза, высокую степень атипии, инвазию сосудов, более 3 митозов на 10 полей зрения.

При ИГХ-исследовании крупноклеточная сертолиома экспрессирует виментин, S-100, нейронспецифическую енолазу (NSE), десмин, ЕМА, фокально — цитокератин. Дифференциальная диагностика проводится с опухолью из клеток Лейдига.

У пациентов с синдромом Пейтца-Егерса развивается двусторонняя мелкоочаговая внутрипротоковая пролиферация клеток Сертоли с обильной эозинофильной цитоплазмой. Большинство случаев регистрируются в детском возрасте. Случаи злокачественного течения не описаны. Опухоль необходимо дифференцировать с крупноклеточной опухолью из клеток Сертоли.

Диагноз и патогистология / молекулярная биология

Первыми симптомами и признаками неэпителиальных опухолей яичников преимущественно является тупая боль внизу живота, чувство давления в тазу в связи с наличием опухоли и нерегулярность месячных. Из диагностических методов применяются: ультразвуковое исследование таза, компьютерная томография брюшной полости и таза (КТ) и рентгенография легких.

У пациенток молодого возраста также необходимо определить титр хорионического гонадотропина в сыворотке крови (ХГТ), α-фетопротеина (АФП) и лактатдегидрогеназы (ЛДГ), а также провести общий анализ крови и функциональные печеночные и почечные пробы. Гранулезоклеточные опухоли продуцируют ингибин, и это вещество может быть информативным маркером для данного типа опухоли.

В случае подозрения на гонадобластому перед операцией необходимо установить кариотип у всех девушек до начала менархе, учитывая возможность появления данных опухолей в дисгенетических половых железах. Первичные неэпителиальные опухоли яичников, развивающиеся из специфических для яичника клеток (герминативные клетки, клетки гранулезы, теки, стромальные фибробласты и стероидные клетки), относятся к типичным опухолям яичников, другие гонадные опухоли развиваются из неспецифических для яичника клеток.

Классификация ГО хорошо известна (таблица 1). Данные опухоли отражают этапы развития, начиная с дифференцированных половых клеток до тканей взрослого типа. Все примитивные ГО, образованные недифференцированными половыми клетками, а также опухоли с экстраэмбриональной дифференциацией являются злокачественными.

Тератомы являются наиболее распространенными ГО, большинство из них образуются из зрелых тканей и являются доброкачественными (дермоидные кисты). В незрелых тератомах эмбриональные ткани имеют злокачественный потенциал, при этом степень их дифференциации имеет прогностическое значение. Другие редкие злокачественные ГО образуют гетерогенную группу, к которой относятся соматические опухоли, произрастающие из дермоидных кист, и некоторые монодермальные тератомы.

Примитивные ГО и незрелые тератомы чувствительны к химиотерапии, для их лечения можно использовать хирургические операции с сохранением репродуктивной функции. Учитывая чувствительность указанных видов опухолей к химиотерапии, все чаще применяется хирургическое лечение с сохранением репродуктивной функции, критическое значение имеет точность патогистологического диагноза.

Опухоль сертоли лейдига

В связи с редкостью данных опухолей яичников всегда следует стремиться к просмотру гистологических препаратов опухоли экспертами-патогистологами [уровень III]. Диагноз можно установить на основании рутинного гистологического материала; учитывая множество морфологических особенностей для подтверждения диагноза, в сомнительных случаях можно применить иммуногистологические маркеры (таблица 2) и флуоресцентную гибридизацию in situ хромосомы 12p.

Чаще всего используют Salla 4 и OCT 3/4, и совсем недавно была обнаружена экспрессия SOX 2 в эмбриональных карциномах и примитивной нейроэктодерме тератомы. Опухоли стромы полового тяжа и опухоли из стероидных клеток образуют гетерогенную группу новообразований (таблица 3) и отличаются по своей способности синтезировать стероидные гормоны в клинически значимых количествах.

Данные опухоли с наличием элементов полового тяжа являются злокачественными, при этом гранулезоклеточные опухоли являются наиболее распространенным гистологическим типом. Опухоли, происходящие только из стромы яичников, как правило, являются доброкачественными, из них {amp}gt;50% представлено фибромами.

В отличие от ГО и СОПТ, опухоли из стероидных клеток встречаются в любом возрасте и их часто диагностируют в перименопаузе или в постменопаузе, однако для определенных особых опухолей возрастной диапазон более ограничен. Поскольку пациенты преимущественно молодые и в большинстве случаев опухоли односторонние, для выбора тактики лечения и, желательно, сохранения репродуктивной функции необходим точный диагноз.

Комбинированная химиотерапия лишь незначительно улучшала прогноз при подобных злокачественных новообразованиях. В морфологически сомнительных случаях для подтверждения диагноза гранулезоклеточной опухоли зрелого типа можно применить иммунную панель a-ингибина, калретинина и FOXL2, в некоторых случаях — с мутационным анализом FOXL2 (402C-G).

Недавно было засвидетельствовано, что мутация FOXL2 (402C-G) имеется во всех гранулезоклеточных опухолях зрелого типа. Для некоторых СОПТ характерна отрицательная реакция на FOXL2 при иммунной окраске (сетчатоморфная или низкодифференцированная СОПТ), однако в данных опухолях часто выявляется экспрессия a-ингибина и/или калретинина.

Среди редких опухолей, в том числе неспецифических новообразований яичников, часто встречается мелкоклеточная карцинома гиперкальциемического типа; данная опухоль относится к наиболее рас­пространенным типам недифференцированной карциномы у пациентов в возрасте {amp}lt;40 лет и наиболее распространенным типам опухолей яичников, ассоциированных с гиперкальциемией. Данные опухоли преимущественно односторонние, их следует отличать от примитивных ГО и гранулезоклеточных опухолей.

Таблица 1. Классификация герминативных опухолей (ГО)

Примитивные ГО
Дисгерминома
Опухоли желточного мешка
Эмбриональная карцинома
Другие
Смешанные ГО (с указанием компонентов)
Двухфазная или трехфазная тератома
Незрелая тератома
Зрелая тератома
Монодермальная тератома или опухоли соматического типа, ассоциированные с тератомой

Таблица 2. Иммуногистохимия примитивных герминативных опухолей

Salla4 OST3/4 SOX2
ДИС
ОЖМ
ЭК

ДИС — дисгерминома; ОЖМ — опухоли желточного мешка; ЭК — эмбриональная карцинома.

Таблица 3. Классификация стромальных опухолей полового тяжа (СОПТ) и опухолей из стероидных клеток

Стромальные опухоли яичников с элементами полового тяжа
Гранулезоклеточные опухоли зрелого типа
Ювенильные гранулезоклеточные опухоли
Опухоли из клеток Сертоли-Лейдига
Гинандробластома
Опухоли полового тяжа с кольцевидными трубочками

Другие
Чистые стромальные опухоли
Фиброма и текома, типичные, клеточные и митотически активные
Злокачественные опухоли (фибросаркома)
Другие стромальные опухоли яичников
Стромальные опухоли яичников с незначительными элементами полового тяжа
Склерозирующие стромальные опухоли
Перстневидные стромальные опухоли
Микроцистные стромальные опухоли
Миксома яичников
Стромальные опухоли из клеток Лейдига
Опухоли из стероидных клеток
Стромальная лютеома, опухоли из клеток Лейдига
Опухоли из стероидных клеток, без уточнения

Определение стадии процесса и оценка риска

Система стадирования неэпителиальных опухолей яичников была создана на основе системы для эпителиальных опухолей, разработанной Международной федерацией акушерства и гинекологии. Хирургические вмешательства могут быть открытыми, а также, в отдельных случаях, лапароскопическими или роботизированными.

Необходимо тщательно осмотреть брюшную полость. Для хирургического установления стадии необходимо выполнить оментэктомию, биопсию брюшины из диафрагмы, паракольных каналов, таза и сделать смывы с брюшины. Нет общего мнения о роли систематической лимфаденэктомии. Лимфодиссекцию следует выполнять только в случае очевидного вовлечения лимфатических узлов.

При СОПТ нет необходимости выполнять ревизию забрюшинного пространства, поскольку частота выявления забрюшинных метастазов на ранних стадиях болезни очень низкая [III, A]. Необходимо выполнять выскабливание матки у пациентов с гранулезоклеточными опухолями. Опухоли из клеток Сертоли-Лейдига часто обладают невысоким злокачественным потенциалом, хотя иногда низкодифференцированный тип может характеризоваться более агрессивным течением.

Данные опухоли, как правило, синтезируют андрогены, и клиническая вирилизация наблюдается у 70–80% пациенток. На сегодняшний день адекватным хирургическим вмешательством в лечении пациентов с ГО считается одностороннее удаление придатков матки с сохранением второго яичника и матки. Такой подход является адекватным даже при распространенных опухолях, учитывая чувствительность опухолей к химиотерапии.

Нет необходимости в систематическом выполнении биопсии второго яичника при его нормальном макроскопическом виде [III, A]. Консервативное хирургическое лечение также является адекватным у молодых пациентов с СОПТ I стадии. Женщинам в менопаузе и пациенткам с распространенной стадией заболевания или двусторонним вовлечением яичников показана гистерэк­томия с обоими придатками при тщательном соблюдении принципов хирургического установления стадии.

Молодой возраст и ранняя стадия СОПТ являются важнейшими предиктивными факторами лучшей выживаемости, связанной с болезнью; в исследованиях с длительным контрольным наблюдением была засвидетельствована разность показателей 10-летней выживаемости между стадиями I до II и III до IV соответственно 84% до 95%, 50% до 65% и 17% до 33%.

Размер опухоли оценивался как дополнительный прогностический фактор: в объединенном исследовании на материале 83 пациенток Чан (Chan et al.) продемонстрировал, что размер опухоли ≥10 см ассоциируется с худшей выживаемостью в однофакторном и многофакторном анализах. Стадия является важным прогностическим фактором для ГО, однако, учитывая чувствительность данных опухолей к химиотерапии, даже при распространенных стадиях заболевания прогноз может быть благоприятным.

Сывороточные опухолевые маркеры (хГТ, AФП, ЛДГ, CA-125 и ингибин) могут коррелировать с ответом опухоли на химиотерапию. В частности, ингибин синтезируется гранулезоклеточными опухолями, при этом данное вещество является информативным опухолевым маркером, уровень которого снижается после удаления опухоли и увеличивается при рецидивировании.

Уровень CA-125 не увеличивается при ГО, однако иногда на него можно ориентироваться для выявления рецидива у пациенток с нормальным уровнем AФП/BХГТ. КТ брюшной полости, таза и легких (при подозрении на наличие метастазов в легкие) и ультразвуковое исследование таза применяются чаще, и данные методы являются наиболее достоверными для оценки ответа на химиотерапию у пациентов с опухолями, визуализирующимися при помощи лучевых методов обследования (таблица 4).

Около 75% рецидивов ГО происходит в течение первого года после лечения; чаще всего локализациями рецидива является брюшная полость, реже — забрюшинные лимфатические узлы. При этом медленный характер СОПТ с тенденцией к позднему рецидивированию (среднее время до развития рецидива ∼4 до 6 лет) потребует более длительного контрольного наблюдения.

В ряде публикаций можно встретить описания рецидивов спустя {amp}gt;20 лет (до 37 лет) после установления диагноза. Наиболее частыми локализациями рецидива являются верхняя половина брюшной полости (55–70%) и таз (30–45%). Во время контрольных визитов необходимо собирать анамнез, выполнять физикальное обследование с осмотром органов таза и определением опухолевых маркеров каждые 3 месяца в течение 2 лет, в дальнейшем каждые 6 месяцев в течение третьего, четвертого и пятого года или до прогрессирования заболевания.

Ультразвуковое исследование органов таза необходимо выполнять каждые 6 месяцев у пациенток после хирургической операции с сохранением репродуктивной функции, при этом КТ брюшной полости и таза выполняются, как правило, по клиническим показаниям. Роль ПЭТ-сканирования в оценке опухолевого ответа или контрольном наблюдении четко не доказана.

Таблица 4. Итоговые рекомендации

Установление диагноза и патогистология/молекулярная биология • Диагностический алгоритм должен включать ультразвуковое обследование органов таза, компьютерную томографию брюшной полости и таза (КТ) и рентгенографию легких

• У пациентов молодого возраста необходимо определить титр человеческого хорионического гонадотропина (ХГТ), α-фетопротеина (AФП), уровень лактатдегидрогеназы (ЛДГ), сделать общий анализ крови, функциональные печеночные и почечные пробы

• В случае подозрения на гонадобластому у всех девушек до наступления менархе следует определить предоперационный кариотип

• При диагнозе примитивной герминативной опухоли (ГО) и незрелой тератомы следует всегда стремиться к просмотру препаратов другим экспертом-патогистологом. Диагноз можно установить на основании рутинного гистологического материала

• Новообразования стромы яичников: в морфологически сомнительных случаях для подтверждения диагноза гранулезоклеточной опухоли зрелого типа можно применить иммунную панель с a-ингибином, калретинином и FOXL2, с мутационным анализом FOXL2 (402C-G)

Определение стадии и оценка риска • Хирургическое вмешательство можно выполнять открытым путем или, в отдельных случаях, лапароскопически либо с применением робота

• Необходимо проводить тщательную ревизию брюшной полости

• Для установления стадии необходимо выполнение оментэктомии, биопсии брюшины из диафрагмы, правого и левого боковых каналов, таза и сделать смывы с брюшины

• Диссекцию лимфатических узлов необходимо выполнять только в отдельных случаях при патологически измененных лимфатических узлах

• При СОПТ нет необходимости в ревизии забрюшинного пространства

• Пациенткам с ГО показано выскабливание эндометрия для исключения сопутствующего рака эндометрия

• Одностороннее удаление придатков матки с сохранением второго яичника считается адекватным хирургическим лечением пациенток с ГО. Данная тактика оправдана даже при распространенных стадиях заболевания, учитывая чувствительность опухоли к химиотерапии. Нет необходимости систематически выполнять биопсию второго яичника при его нормальном макроскопическом виде

• Консервативная хирургическая тактика оправдана у молодых пациенток с СОПТ I стадии

• У пациенток в менопаузе, с распространенной стадией заболевания или вовлечением обоих яичников следует выполнять гистерэктомию с удалением обоих придатков матки и хирургическим установлением стадии

Ранние стадии ГО: план лечения • Пациентов с дисгерминомой IA стадии можно лечить только хирургически

• Пациенткам с высокодифференцированной незрелой тератомой IA стадии не требуется последующая адъювантная химиотерапия при адекватном хирургическом установлении стадии.

• Роль адъювантной химиотерапии при стадии IAG2-G3 и IB-IC является спорной. Некоторые данные свидетельствуют, что при всех степенях дифференциации незрелой тератомы можно придерживаться тактики наблюдения после хирургической операции с сохранением репродуктивной функции, а химиотерапию назначать в случае рецидива

Распространенные стадии и рецидивы ГО: план лечения • У пациентов следует выполнять циторедуктивные вмешательства с целью удаления максимальной массы опухоли, однако без выполнения обширных операций на смежных органах

• Схемами выбора в лечении являются комбинации на основе препаратов платины, при этом чаще всего применяется комбинация блеомицина, этопозида и цисплатина (BEP): как правило, три цикла BEP после полного удаления опухоли и четыре-пять (блеомицин необходимо исключить из схемы с целью снижения риска развития легочной токсичности) у пациентов с макроскопическими остатками опухоли

• У пациентов, получавших препараты платины, с рецидивом заболевания через {amp}gt;6 месяцев (чувствительный к платине рецидив) следует взвесить целесообразность применения схем химиотерапии с препаратами платины

• Пациентам с резистентностью к химиотерапии с цисплатином может подойти схема VAC или комбинация паклитаксел-гемцитабин в качестве терапии спасения

• Вариантами лечения могут также стать таргетные препараты в качестве монотерапии или комбинированных схем, однако их роль необходимо изучить в проспективных исследованиях

Ранние стадии СОПТ: план лечения • Прогноз у пациенток с гранулезоклеточными опухолями в стадии IA положительный даже после только хирургического удаления, и в таких случаях нет необходимости применять адъювантное лечение. Некоторые авторы предлагают применять адъювантную терапию у пациенток с опухолями в стадии IС с высоким митотическим индексом, при этом химио­терапия на основе препаратов платины является лечением выбора

• Чаще всего используется схема BEP. Альтернативными схемами химиотерапии являются: этопозид плюс цисплатин; циклофосфан, доксорубицин и цисплатин; паклитаксел и карбоплатин или же монотерапия препаратом платины

• Опухоли из клеток Сертоли-Лейдига: следует обдумать целесообразность послеоперационной адъювантной химиотерапии у пациентов в I стадии с низкодифференцированными опухолями или опухолями, содержащими гетерологичные элементы

Распространенные стадии и рецидивы СОПТ: план лечения • Циторедуктивные операции остаются эффективным методом лечения метастатической гранулезоклеточной опухоли и ее рецидивов. Химиотерапия на основании препаратов платины назначается пациентам с распространенными стадиями СОПТ или в случае рецидива

• В адъювантной послеоперационной терапии пациентов с рецидивом СОПТ рекомендуется применение ≥3 циклов химиотерапии по схеме BEP или схеме карбоплатин/паклитаксел

• У пациентов с опухолями из стероидных клеток, имеющими плеоморфную структуру, высокий митотический индекс, являющимися большими по размеру или в распространенной стадии заболевания следует использовать дополнительную послеоперационную химиотерапию на основе препаратов платины; применяется схема BEP (если она не использовалась ранее) или комбинация таксаны-платина

• Имеются сообщения об ответе на лечение агонистами гонадотропин-рилизинг гормона, тамоксифеном, прогестинами и ингибиторами ароматазы

Оценка ответа и контрольное наблюдение • Уровень опухолевых маркеров (ХГТ, AФП, ЛДГ, CA-125 и ингибин) может коррелировать с ответом опухоли на химиотерапию

• Для оценки ответа опухоли на химиотерапию чаще всего проводится КТ брюшной полости, таза и легких (при подозрении на наличие метастазов в легкие) и ультразвуковое исследование органов таза, так как эти методы дают достоверные результаты

• Во время контрольных визитов следует собирать анамнез, выполняять физикальное обследование с исследованием таза и определением уровней опухолевых маркеров с регулярностью каждые 3 месяца в течение первых 2 лет, а в дальнейшем каждые 6 месяцев в течение третьего, четвертого и пятого года или до прогрессирования заболевания

• УЗИ таза следует выполнять каждые 6 месяцев пациентам после хирургической операции с сохранением репродуктивной функции, КТ брюшной полости и таза применяется по клиническим показаниям

• Роль ПЭТ-сканирования для оценки опухолевого ответа еще полностью не изучена

План лечения

Ранние стадии

ГО. Диагноз ГО в большинстве случаев (60–70%) устанавливается на ранней стадии. Прогноз у пациентов с I стадией болезни отличный при длительном безрецидивном статусе в {amp}gt;90% случаев. Чистые дисгерминомы IA стадии можно лечить с применением только хирургического метода. Частота развития рецидива в данной группе пациентов относительно низкая (15–25%), при этом после его выявления вероятность излечения высокая (рисунок 1).

Пациенты с высокодифференцированной незрелой тератомой IА не требуют адъювантной химиотерапии после адекватного хирургического установления стадии. Необходимость адъювантной химиотерапии в стадиях IAG2-G3 и IB-IC является спорным вопросом. Некоторые опубликованные данные свидетельствуют, что после хирургической операции с сохранением репродуктивной функции по поводу незрелых тератом различной степени дифференциации можно рекомендовать только регулярное наблюдение (III, A), при этом назначать химиотерапию целесообразно в случае выявления рецидива.

Тем не менее, такой подход поддерживают не все клиницисты. В целом, роль химиотерапии в лечении недисгерминомных ГО яичников IA и B стадий остается спорной: выжидательной тактики в подобных случаях придерживаются в клинике Чаринг Кросс (Charing Cross Hospital) и клинике Маунт Вернон (Mount Vernon Hospital). Согласно данным англоязычной литературы, распространенным подходом является сочетание блеомицина, этопозида и цисплатина (BEP) [III, A].

Стадия Операция (с сохранением репродуктивной функции по показаниям) Химиотерапия Тактика наблюдения
Дисгерминома
Стадия IA
Стадия IB-IC
Стадия IIA-IV
Х
Х
Х

Х
Х
Х
(Х)
Незрелая тератома
Стадия IAG1
Стадия IA G2-G3
Стадия IB-IC
Стадия IIA-IV

Х
Х
Х
Х


Х
Х
Х

Х
(Х)*
(Х)

Опухоли желточного мешка
Стадия IA-II
Другие стадии

Х
Х

Х
Х

Х

Рис. 1. Лечение герминативных опухолей (ГО) яичников. X — рекомендуется, * Адекватное хирургическое установление стадии, (X) — рекомендуется некоторыми авторами, – — нет лечения.

Ранние стадии

СОПТ. Диагноз большинства СОПТ (60–95%) устанавливается на ранней стадии заболевания. Прогноз при гранулезоклеточной опухоли яичников в стадии IA после хирургической операции положительный, и в таком случае исключается необходимость в адъювантной терапии. Любое послеоперационное лечение у пациентов с ранней стадией СОПТ является дискутабельным.

До настоящего времени относительная польза адъювантной химиотерапии не была подтверждена. Некоторые авторы предлагают назначать адъювантную терапию пациентам со стадией IC и высоким митотическим индексом, и в данном случае лечением выбора является химиотерапия на основе препаратов платины [II–III] (рисунок 2).

Чаще всего применяется схема BEP. К альтернативным схемам химиотерапии относятся: этопозид плюс цисплатин; циклофосфамид, доксорубицин (Адриамицин) и цисплатин; паклитаксел и карбоплатин, или монотерапия препаратами платины [уровень II–III]. При опухолях из клеток Сертоли-Лейдига следует оценить целесообразность послеоперационной адъювантной химиотерапии у пациентов с I стадией и низкодифференцированными или гетерогенными опухолями [уровень II–III].

Стадия Операция Химиотерапия Тактика наблюдения
Гранулезоклеточные опухоли
Стадия IА-IC
Стадия II-IV
Х
Х

Х
Х
Опухоли из клеток Сертоли-Лейдига
Стадия IА
Все стадии с низкодифференцированными опухолями или опухолями с гетерологичными элементами
Х
Х

Х
Х

Рис. 2. Лечение стромальных опухолей полового тяжа (СОПТ) яичников. X — рекомендуется, – — нет лечения.

Распространенные стадии и рецидивы

СОПТ. Проведение хирургической операции с сохранением репродуктивной функции следует рассматривать также в распространенных стадиях заболевания с частотой излечения {amp}gt;95%. У таких больных целесообразно выполнять циторедуктивные операции с целью максимального удаления основной массы опухоли, однако без обширных вмешательств на смежных органах, учитывая высокую чувствительность данных опухолей к химиотерапии.

В течение последних 10 лет химиотерапией выбора являлись схемы с препаратами платины, среди которых чаще всего назначается схема BEP. Оптимальные сроки химиотерапии четко не определены, как правило, используется три цикла BEP после полного удаления опухоли и четыре-пять циклов (блеомицин следует исключить из схемы с целью снижения риска развития легочной токсичности) у пациентов с макроскопическими остатками опухолей [III, A].

Дисгерминомы весьма чувствительны к лучевой терапии, однако данный метод лечения применяется избирательно в связи с отрицательным влиянием на репродуктивную функцию. У пациентов, ранее получавших препараты платины, в случае рецидивирования за период {amp}gt;6 месяцев (чувствительный к препаратам платины рецидив) схему ифосфамид/платина (IP) с паклитакселом или без (P;

Таксол) можно применить в качестве терапии второй линии. К другим активным схемам химиотерапии относятся: винбластин-ифосфамид-цисплатин (VeIP), цисплатин, винбластин и блеомицин (PVB). Пациенты с резистентными к платине опухолями могут получать винклистин-актиномицин [VAC] или паклитаксел-гемцитабин в качестве схем химиотерапии спасения.

Роль вторичных циторедуктивных операций у пациенток с рецидивом или прогрессированием ГО яичников остается спорной. Она может принести пользу в некоторых группах пациенток, особенно у больных с незрелой тератомой и синдромом растущей тератомы. Роль новых таргетных препаратов при ГО не изучена в полной мере.

Потенциально перспективными таргетными препаратами, роль которых исследуется при опухолях яичек, являются ингибиторы тирозинкиназы (Иматиниб и Сунитиниб) и антиангиогенные препараты (бевацизумаб). Вариантами лечения могут быть таргетные препараты в монотерапии или в составе комбинированных схем, однако их роль необходимо изучить в проспективных исследованиях [II–IV].

СОПТ. Циторедуктивные операции, если их можно выполнить, остаются эффективным методом лечения метастатических или рецидивных гранулезоклеточных опухолей. Химиотерапия на основе препаратов платины в настоящее время назначается пациентам с распространенными стадиями СОПТ или рецидивами, при этом общая частота ответа на лечение составляет 63–80%.

К сожалению, у большинства пациенток с распространенной стадией заболевания ремиссия непродолжительна. Сейчас в адъювантном послеоперационном лечении пациенток с рецидивом СОПТ рекомендуют применять, как минимум, три цикла химиотерапии по схемам BEP или карбоплатин/паклитаксел (III-A). У пациенток с опухолями из стероидных клеток, относящимися к плеоморфному типу, при высоком митотическом индексе, большими по размеру или распространенными по стадии заболевания новообразованиями можно применять дополнительную послеоперационную химиотерапию на основе препаратов платины;

подходящей схемой лечения является BEP (если до этого не применялась) или комбинация таксаны-платина. В настоящее время проводится рандомизированное исследование II фазы Группы онкогинекологии, в котором сравнивается эффективность схемы BEP в противовес комбинации паклитаксела с карбоплатином у пациентов с впервые выявленным рецидивирующим метастатическим СОПТ яичников, не получавших химиотерапии.

Альтернативными вариантами химиотерапии являются: схемы PVB, этопозид-цисплатин, циклофосфамид-доксорубицин-цисплатин и VAC. Существует немного данных, касающихся роли химиотерапии у пациентов с персистирующими опухолями Сертоли-Лейдига, однако были сообщения об ответе на лечение на основании оценки изменения размеров опухолей.

Учитывая функциональную гормональную природу гранулезоклеточных опухолей, производящих рецепторы к стероидным гормонам, должен быть определенный смысл в применении гормонального лечения. Есть уведомления об ответе на лечение антагонистами рилизинг-гормона гонадотропина, тамоксифена, прогестинов и ингибиторов ароматазы.

Также изучалось применение ангиогенных препаратов у пациенток с рецидивом гранулезоклеточной опухоли зрелого типа, что было обосновано экспрессией сосудистого эндотелиального фактора роста и васкуляризацией данного типа опухолей. Недавний опыт лечения в Онкологическом центре М. Д. Андерсон (MD Anderson Cancer Center) подтверждает потенциальную активность бевацизумаба, хотя анализ проводился на очень малочисленной группе пациенток.

Оцените статью
UfaProNet.ru